寧波材料所在通過眼睛探索腦部疾病篩查新范式方面取得系列進(jìn)展
眼睛是重要的身體部位，是人體除了大腦之外最復(fù)雜的器官，人們可透過眼睛觀察理解事物與疾病。自古就有“體內(nèi)有疾，眼先知”的說法，如今在許多醫(yī)學(xué)研究中也得到證實(shí)。最新研究發(fā)現(xiàn)，眼睛可用于觀察多個(gè)身體器官健康狀況，并潛在反映出不同疾病的早期征兆。這些發(fā)現(xiàn)或許是腦神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茲海默癥、帕金森病等患者的福音，因?yàn)樵缙诤Y查對于了解和治療阿爾茨海默癥和帕金森癥等疾病非常重要。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過程較長，日常很難被注意到，且這種病往往是不可逆轉(zhuǎn)的，對人體健康存在隱患。目前，診斷這些疾病需要如MRI、PET等檢測費(fèi)用高昂的醫(yī)療設(shè)備，或者通過如認(rèn)知功能量表、基因檢測、脊髓穿刺取腦脊液等方式，但是由于指征模糊、有創(chuàng)、具有放射性，不易被大眾接受。綜上，目前的檢測方法普遍不適用于基層人群的大規(guī)模篩查。因此，探索一種兼顧安全性、易操作性、經(jīng)濟(jì)性和準(zhǔn)確性的神經(jīng)退行性疾病早期預(yù)測或診斷方法具有較強(qiáng)的研究價(jià)值和臨床意義?；诖耍L期從事眼科圖像分析的中國科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所智能醫(yī)學(xué)影像（iMED）團(tuán)隊(duì)，近年來布局了“眼腦聯(lián)動(dòng)”“眼心聯(lián)動(dòng)”等多個(gè)跨器官聯(lián)合研究課題，以尋找對不同年齡段人群都適用的解決方案，通過眼科圖像采集和圖像的智能化分析，提供阿爾茨海默病、中風(fēng)、冠心病等心腦疾病的早期檢測方案。通過這個(gè)方法，可潛在挖掘眼睛結(jié)構(gòu)變化與心腦疾病發(fā)病之間的關(guān)系，有助于更好、更便捷地理解疾病發(fā)病機(jī)制。
為了探索眼底視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變化與阿爾茨海默病間的關(guān)系，iMED團(tuán)隊(duì)將光學(xué)相干斷層掃描血流成像（OCTA）的眼底圖像作為主要分析對象，自動(dòng)分析和量化阿爾茨海默病患者的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)參數(shù)變化。該團(tuán)隊(duì)前期的工作重點(diǎn)是自動(dòng)分析眼底不同深度的血管結(jié)構(gòu)，通過對臨床患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，探索眼底結(jié)構(gòu)特征指標(biāo)與阿爾茨海默病的相關(guān)性。
光學(xué)斷層掃描（OCT）是一種先進(jìn)的非侵入性成像技術(shù)，可呈現(xiàn)出眼底不同深度的（含視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜）結(jié)構(gòu)。它還可以高精度地掃描眼底結(jié)構(gòu)中的血流變化，生成OCTA圖像，這對于阿爾茨海默病引起的眼底血管變化的相關(guān)研究具有重要意義。由于毛細(xì)血管的拍攝呈現(xiàn)度低、血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)復(fù)雜度高等特點(diǎn)，OCTA血管的自動(dòng)提取和定量分析面臨著巨大的挑戰(zhàn)。針對這一問題，iMED團(tuán)隊(duì)在視網(wǎng)膜圖像分析領(lǐng)域構(gòu)建了首個(gè)OCTA血管分割數(shù)據(jù)集（ROSE），如圖1所示，并在此數(shù)據(jù)集的基礎(chǔ)上提出端到端的雙階段血管分割網(wǎng)絡(luò)（OCTA-Net），實(shí)現(xiàn)了OCTA毛細(xì)血管的精準(zhǔn)分割（IEEE Transactions on Medical Imaging, 2021, 40, 3042802）。在此基礎(chǔ)上，針對黃斑中央凹（FAZ）以及血管分叉點(diǎn)/交叉點(diǎn)分析的需求，團(tuán)隊(duì)在ROSE中擴(kuò)展了FAZ以及血管交叉點(diǎn)的標(biāo)注，并提出了一種基于投票機(jī)制的特征自適應(yīng)多任務(wù)學(xué)習(xí)框架（IEEE Transactions on Medical Imaging, 2022, 41, 3202183），同時(shí)實(shí)現(xiàn)眼底血管，F(xiàn)AZ以及血管交叉點(diǎn)的分割和定位，降低時(shí)空計(jì)算復(fù)雜度的同時(shí)豐富了對視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變化的描述，為進(jìn)一步分析眼-腦相關(guān)性提供了便利。目前該ROSE系列數(shù)據(jù)集已向大眾公開。
在血管相關(guān)結(jié)構(gòu)提取的基礎(chǔ)上，iMed團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了對眼底結(jié)構(gòu)變化的自動(dòng)分析量化，其中包括血管復(fù)雜度、密度、彎曲度、分形維數(shù)、動(dòng)靜脈管徑比、FAZ面積、FAZ輪廓曲度等12種特征，如圖2所示。其中，針對血管彎曲度主觀描述帶來的誤差，提出了一種基于特征融合的彎曲度估計(jì)算法，有序融合多個(gè)指標(biāo)彎曲度度量值，提高了彎曲度度量的魯棒性（IEEE Transactions on Medical Imaging, 2022, 41, 3156906）。同時(shí)，針對OCTA血管動(dòng)靜脈分類，實(shí)現(xiàn)了OCTA血管動(dòng)靜脈自動(dòng)分類算法（British Journal of Ophthalmology, 2023, 321399）。為大規(guī)模眼底結(jié)構(gòu)的自動(dòng)量化分析奠定了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。
目前，團(tuán)隊(duì)通過與寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院、浙江省人民醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院等多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作，收集了大批量的阿爾茲海默病人的眼腦臨床數(shù)據(jù)。通過自主開發(fā)的智能分析算法對眼底結(jié)構(gòu)進(jìn)行自動(dòng)量化，并將所計(jì)算的生物指標(biāo)與臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了橫斷面統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，多種量化指標(biāo)與阿爾茲海默病的發(fā)病具有顯著相關(guān)性（Translational Vision Science & Technology October, 2022, 11, 3623996），如圖3所示。其中包括血管密度、血管分形維數(shù)、血管彎曲度以及FAZ圓度等。這一結(jié)果與臨床先驗(yàn)共識(shí)相符，為后續(xù)的眼-腦聯(lián)動(dòng)模型奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還開展了其他腦部相關(guān)疾病的統(tǒng)計(jì)分析，包括腦卒中（Frontiers in neuroscience, 2021, 15, 741651）和帕金森癥（MICCAI, 2022, 16, 13432）等，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)一些眼部生物指標(biāo)與發(fā)病的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性，為未來實(shí)現(xiàn)多種腦部疾病的篩查提供了思路。
上述結(jié)論表明，通過OCTA來進(jìn)行阿爾茨海默病的快速檢測具有一定可行性。因此，iMED團(tuán)隊(duì)針對OCTA圖像本身的特點(diǎn)，即它包含豐富的血管分層信息，設(shè)計(jì)了一個(gè)端到端的模型來進(jìn)行阿爾茲海默病的檢測，讓計(jì)算機(jī)僅通過OCTA圖像的識(shí)別，判斷該受試者是否患有阿爾茲海默病。團(tuán)隊(duì)通過圖表示學(xué)習(xí)等多種手段，對OCTA不同深度的enface圖進(jìn)行建模，挖掘更多的深度相關(guān)的信息。目前，實(shí)驗(yàn)表明提出的AI模型可以實(shí)現(xiàn)87%的診斷準(zhǔn)確率。另外，通過可視化分析發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)提出的AI診斷模型更多地關(guān)注在FAZ周圍的微血管區(qū)域，尤其是脈絡(luò)膜毛細(xì)血管區(qū)域。以上結(jié)論與前期臨床病理學(xué)的發(fā)現(xiàn)一致。
同時(shí)，團(tuán)隊(duì)正在開展大規(guī)模人群的跟蹤調(diào)研，依托浙江省人民醫(yī)院以及寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院開展社區(qū)篩查，旨在通過5-10年的回訪調(diào)研，收集具有臨床研究意義的序列數(shù)據(jù)，進(jìn)一步分析眼底結(jié)構(gòu)變化與相關(guān)腦疾病發(fā)病進(jìn)程的相關(guān)關(guān)系。目前，團(tuán)隊(duì)所開發(fā)的基于人工智能的篩查模型，對阿爾茨海默病的社區(qū)篩查準(zhǔn)確率已經(jīng)超過75%。
此研究初步探索了眼底組織結(jié)構(gòu)和阿爾茨海默病的相關(guān)性，為未來大規(guī)模人群的腦疾病篩查提供了新的模式。團(tuán)隊(duì)目前也在開展包括冠心?。?em>Nature Machine Intelligence, 2022, s42256-021-00427-7）等心腦血管疾病的眼部圖像篩查模式建立。
以上工作由寧波材料所聯(lián)合南方科技大學(xué)、利物浦大學(xué)、利茲大學(xué)、華西醫(yī)院、北醫(yī)三院、浙江省人民醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院、寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院、寧波眼科醫(yī)院等多家單位共同完成。相關(guān)工作獲國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、浙江省自然基金杰出青年項(xiàng)目、中科院青促會(huì)等項(xiàng)目的資助。
圖1 ROSE數(shù)據(jù)集
圖2 眼底結(jié)構(gòu)量化示意圖
圖3 眼底結(jié)構(gòu)量化與阿爾茲海默病相關(guān)性分析
圖4 AI診斷模型的可視化熱力圖
?。ㄡt(yī)工所）