寧波材料所在熒光探針靶向炎癥和腫瘤成像方面取得研究進(jìn)展
光學(xué)探針成像具有高選擇性、高分辨率、無(wú)創(chuàng)實(shí)時(shí)等優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)重要且快速發(fā)展的研究領(lǐng)域，它鼓勵(lì)化學(xué)家，生物學(xué)家和臨床醫(yī)生之間的持續(xù)合作，以進(jìn)一步完善這些工具，用于疾病診斷、治療以及介入手術(shù)等。中國(guó)科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所吳愛(ài)國(guó)研究員團(tuán)隊(duì)一直致力于癌癥等疾病的分子影像探針開(kāi)發(fā)及應(yīng)用，前期已經(jīng)基于熒光上轉(zhuǎn)換納米顆粒在不同類(lèi)型乳腺癌成像診斷和治療方面取得一系列進(jìn)展。近期，該團(tuán)隊(duì)又基于小分子熒光團(tuán)設(shè)計(jì)探針在炎癥和腫瘤的靶向成像方面取得系列進(jìn)展。
1）炎癥反應(yīng)是指生物體對(duì)內(nèi)外損傷因子做出的保護(hù)性響應(yīng)，在許多疾病中，炎癥反應(yīng)過(guò)程發(fā)揮著重要作用。炎癥反應(yīng)涉及到免疫細(xì)胞、血管以及分子的介導(dǎo)，目前有大量的關(guān)于炎癥相關(guān)分子的研究報(bào)道。對(duì)炎癥相關(guān)分子的研究有助于揭示炎癥反應(yīng)的機(jī)理，監(jiān)控炎癥反應(yīng)的發(fā)生程度，從而對(duì)炎癥相關(guān)的疾病進(jìn)行正確診斷和和針對(duì)性的治療。該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一種新的焦谷氨酸肽酶（PGP-1）近紅外熒光探針，其結(jié)構(gòu)基于一般探針設(shè)計(jì)策略：一種近紅外熒光染料作為熒光信號(hào)發(fā)生部分，一個(gè)可被PGP-1特異性識(shí)別水解的封端肽作為靶向部分，酰胺鍵作為二者的連接部分形成一個(gè)PGP-1特異性響應(yīng)的近紅外熒光探針。該探針可在小鼠關(guān)節(jié)炎、肝炎模型中對(duì)PGP-1多寡產(chǎn)生相應(yīng)熒光信號(hào)響應(yīng)性變化。重要的是利用該探針結(jié)合傳統(tǒng)分子生物學(xué)手段，證明了焦谷氨酸肽酶可以作為一種新的炎性因子。因此，這種靶向PGP-1的探針可應(yīng)用于炎癥疾病的體內(nèi)外可視化成像監(jiān)測(cè)。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在國(guó)際知名期刊Adv.Sci., 2018,5,1700664。
2）美國(guó)于2015年1月推出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃（PMI），在癌癥治療方面，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃旨在利用基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)展來(lái)開(kāi)發(fā)選擇性靶向和殺死癌細(xì)胞的療法。
?、偃顺衫w維細(xì)胞激活蛋白（Fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）是一個(gè)分子量Mr=95KD的細(xì)胞表面抗原，主要選擇性表達(dá)在上皮類(lèi)型癌癥的反應(yīng)性基質(zhì)成纖維細(xì)胞中。成人正常組織細(xì)胞一般不表達(dá)FAP。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)AP可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和侵襲，由于其在腫瘤基質(zhì)中近乎獨(dú)有的表達(dá)，它可以作為一種腫瘤組織成像和治療的潛在靶標(biāo)。吳愛(ài)國(guó)團(tuán)隊(duì)基于成纖維細(xì)胞特異性識(shí)別并水解甘氨酸-脯氨酸（GP）二肽的性質(zhì)，設(shè)計(jì)合成了一種靶向成纖維細(xì)胞激活蛋白的近紅外熒光探針。該探針具有良好的特異性、靈敏性。其功能體現(xiàn)在能夠體外檢測(cè)表達(dá)FAP的癌細(xì)胞，體內(nèi)進(jìn)行腫瘤組織特異性熒光成像。該工作被選作封面發(fā)表在Journal of Materials Chemistry B, 2018,6,1449-1451。
②二肽基肽酶IV（Dipeptidyl peptidase IV, DPP IV）是一種多功能絲氨酸蛋白酶，在控制內(nèi)分泌和免疫功能、細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)和粘附等方面具有關(guān)鍵作用。除了作為治療2型糖尿病的著名治療靶點(diǎn)之外，DPP IV還可作為一種新的分子標(biāo)記物和潛在的癌癥治療靶標(biāo)。此前，幾乎所有DPP IV探針都是基于其水解功能設(shè)計(jì)的探針，但二肽基肽酶家族成員眾多，利用水解方式設(shè)計(jì)探針勢(shì)必存在同工酶的干擾。因此研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)該問(wèn)題提出一種新的非酶水解方式的DPP IV設(shè)計(jì)思路，采用DPP IV的抑制劑作為識(shí)別基團(tuán)，提高探針的抗干擾性。結(jié)果表明，利用該思路合成的探針可極大地抗DPP IV其他家族成員的干擾。此外，該探針利用其識(shí)別部分與細(xì)胞表面的DPP IV蛋白親和性，可有效靶向表達(dá)DPP IV的癌細(xì)胞成像。相關(guān)結(jié)果已被學(xué)術(shù)期刊Chemical Communications (DOI: 10.1039/C8CC05048A)接收。
上述系列性工作，對(duì)于基于小分子熒光探針在炎癥與腫瘤之間的相關(guān)機(jī)制研究和利用相關(guān)分子進(jìn)行靶向成像與治療，具有積極意義。
以上工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金、寧波市基金等項(xiàng)目的支持，并已申請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)利進(jìn)行了知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)布局。
圖1 PGP探針合成路徑，細(xì)胞、小鼠炎癥模型成像應(yīng)用
圖2 FAP熒光探針結(jié)構(gòu)、響應(yīng)過(guò)程及體內(nèi)外成像應(yīng)用
圖3 DPP IV非酶水解探針結(jié)構(gòu)、合成及癌細(xì)胞成像應(yīng)用
?。{米事業(yè)部 邢潔）